Claymore transcurre en un mundo ficticio cohabitado por el hombre y por una especie conocida como Yōma (妖魔, Yōma?). Según el saber popular, los Yōma son depredadores naturales de los seres humanos. Una capacidad innata de los Yōma es la de cobrar forma humana, lo que les permite vivir a escondidas de su presa. Los únicos seres capaces de identificar a estas criaturas y eliminarlas son las guerreras conocidas entre los humanos como Claymores, que son seres creados por una organización secreta (la "Hermandad") a partir de humanos corrientes. El nombre que reciben estas guerreras se debe a la gran espada que portan, conocida como claymore. Aunque su apariencia es muy similar a la humana, poseen algunas particularidades. El rasgo físico más sobresaliente son sus ojos plateados, que les ha valido también la denominación de "brujas de ojos plateados". Sin embargo, la razón fundamental por la que pueden combatir a los Yōma es la capacidad de percibir su presencia espiritual (Yōki, 妖気?), independientemente de la forma que aparentan frente al ojo humano corriente.
La trama sigue los pasos de Clare, una de las Claymores, quien de pequeña y tras haber sido víctima de los abusos de un Yōma, había sido adoptada por Teresa, la Claymore más fuerte de su generación. Sin embargo, Teresa se rebela a la organización y más tarde es asesinada. Entonces, Clare decide acudir a la Hermandad y transformarse en guerrera, recibiendo el cuerpo y la sangre de la propia Teresa.
El objetivo de Clare es acabar con quien asesinó a su protectora, llevando al extremo sus habilidades y mostrando el poder de un corazón alimentado por la sed de venganza.
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